• 细胞因子
  • 点击数:  发表日期:2008-1-29

  • 为了维持机体的生理平衡,抵抗病原微生物的侵袭,防止肿瘤发生,机体的许多细胞,特别是免疫细胞合成和分泌许多种微量的多肽类因子。它们在细胞之间传递信息,调节细胞的生理过程,提高机体的免疫力,在异常情况下也有可能引起发烧、炎症、休克等病理过程。这样一大类因子已发现的有上百种,统称为细胞因子,包括淋巴细胞产生的淋巴因子、单核细胞产生的单核因子、各种生长因子等。许多细胞因子是根据它们的功能命名的,如白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、集落刺激因子(CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)、红细胞生成素(EPO)等。

    细胞因子研究具有非常重要的理论和实用意义,它有助于阐明分子水平的免疫调节机理,有助于疾病的预防、诊断和治疗,特别是利用基因工程技术生产的重组细胞因子已用于治疗肿瘤、感染、炎症、造血功能障碍等,并收到良好疗效,具有非常广阔的应用前景。

    从分子结构来看,细胞因子都是小分子的多肽,多数由100个左右氨基酸组成。细胞因子都是通过与靶细胞表面的细胞因子受体特异结合后才能发挥其生物学效应,这些效应包括促进靶细胞的增殖和分化,增强抗感染和杀肿瘤细胞效应,促进或抑制其他细胞因子的合成,促进炎症过程,影响细胞代谢等。细胞因子的这些作用具有网络性的特点,即每种细胞因子可作用于多种细胞;每种细胞可受多种细胞因子的调节;不同细胞因子之间具有相互协同或相互制约的作用,由此构成了复杂的细胞因子免疫调节网络。目前人们对这一网络的认识尚远未清晰明了。

    最近几年,基因重组的细胞因子作为一种新型的生物应答调节剂在临床应用上取得了令人瞩目的成就。例如,最早用于临床的干扰素α在治疗白血病和病毒感染中收到显著疗效。中国的干扰素a1在1991年通过新药审评,已得到较为广泛的应用。目前在国际上已批准生产的细胞因子药物还包括EPO、干扰素γ、GM-CSF、G-CSF、IL-2等。由于细胞因子为人体自身成分,通过调节机体生理过程和提高免疫力来治疗疾病,在低剂量即可发挥作用,因而疗效显著,副作用小是一种全新的生物疗法,将会很快获得突飞猛进的发展。

    细胞因子:一类非抗体蛋白质的统称。此种蛋白质由一个细胞群(如已活化的T淋巴细胞)与特异性抗原接触后所释放。如淋巴活素.
    细胞因子的研究渊源始于50年代的干扰素研究和60年代的集落刺激因子研究,由于基因工程技术的迅速发展,使细胞因子研究发生了突破性的进展。在80--90年代相继克隆出一大批细胞因子,细胞因子的化学本质是多肽,从信息传递的角度,细胞因子是生物体内一类重要的第一信使分子,是细胞内基因表达的产物。
    在自然状态下,细胞因子受体 (cytokine receptor, CK-R)主要以膜结合细胞因子受体 (membrane-bound cytokine receptor, mCK-R) 和存在于血清等体液中可溶性细胞因子受体 (soluble cytokine receptor, sCK-R)两种形式存在。 细胞因子复杂的生物学活性主要是通过其与相应的mCK-R结合后所介导的,而sCK-R却具有独特的生物学意义。近年来, sCK-R水平变化与某些疾病的关系日益受到学者们的重视。部分重组sCK-R(rsCK-R) 基因工程产品已进入临床验证,关于sCK-R的产生机理, 结构特点及其免疫学功能等方面的基础研究也取得了长足的进展。
    研究表明,体内的各种细胞因子之间并不是孤立存在的,而是有着复杂的相互作用,它们之间通过合成和分泌的相互调节,受体表达的相互调节、生物学效应的相互影响等组成一个复杂的细胞因子互作网络。    
    一、胞因子的概念
      机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分子的多肽类因子,它们调节多种细胞生理功能,这些因子统称为细胞因子(cytokines)。细胞因子包括淋巴细胞产生的淋巴因子和单核巨噬细胞产生的单核因子等。目前已知白细胞介素(interleukin,IL),干扰素(interferon,IFN)、集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、转化生长因子(transforming growth foctor,TGF-β)等均是免疫细胞产生的细胞因子,它们在免疫系统中起着非常重要的调控作用,在异常情况下也会导致病理反应。
      研究细胞因子有助于阐明分子水平的免疫调节机制,有助于疾病的预防、诊断和治疗,特别是利用细胞因子治疗肿瘤、感染、造血功能障碍、自身免疫病等,已收到初步疗效,具有非常广阔的应用前景。

      二、细胞因子的命名

      (一)白细胞介素

      在1979年第二届淋巴因子的国际会议上,将介导白细胞间相互作用的一些细胞因子命名为白细胞介素(IL),并以阿拉伯数字排列,如IL-1、IL-2、IL-3。随着分子免疫学的研究进展,不断有新的IL被命名,迄今已正式命名到IL-15,可以预期,还会有更多的IL被发现。目前的研究发现,许多IL不仅介导白细胞相互作用,还参与其它细胞的相互作用,如造血干细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、神经细胞、成骨和破骨细胞等的相互作用(表4-1)。

    表4-1 白细胞介素的特性(IL)

    IL 曾用名称 产生细胞 效应 1 淋巴细胞活化因子(LAF) 单核巨噬细胞,树突状细胞,纤维母细胞内皮细胞 T和B细胞的增殖和分化,刺激造血细胞,参予炎症反应 2 T细胞生长因子 活化的T细胞 T和B细胞的增殖分化,增强NK细胞,单核细胞杀伤活性 3 多集落刺激因子(multi-CSF) 活化的T细胞 多能造血干细胞增殖,促进肥大细胞,嗜酸,嗜碱性粒细胞增殖与分化 4 B细胞刺激因子(BSF-1)

    B细胞生长因子(BCGF-1) 活化的T细胞 B和T细胞增殖,刺激造血祖细胞增殖与分化,诱导lgE、lgG产生 5 B细胞生长因子-Ⅱ

    (BCGF-Ⅱ) 活化的T细胞 促进B细胞增殖与分化,促进嗜酸性粒细胞增殖与分化,诱导lgA产生 6 B细胞刺激因子-2(BSF-2)

    B细胞分化因子(BCDF) 淋巴细胞

    单核细胞
    纤维母细胞 促进B细胞分化、促进肝细胞产生急性期蛋白,抑制乳腺癌细胞、刺激骨髓瘤细胞、刺激造血细胞,参与炎症 7 淋巴细胞生素(LPO) 骨髓及胸腺基质细胞 促进前T、前B细胞增殖,促进成熟T细胞生长,促进血小板生成 8 中性粒细胞趋化因子(NCF)

    粒细胞活化因子(NAF) 单核巨噬细胞

    血管内皮细胞 中性粒细胞活化和趋化作用,T细胞趋化作用,促进血管生成,参与炎症 9 P40

    肥大细胞生长增强活性T

    细胞生长因子(TCGFⅢ) 活化的T 细胞 促进TH产生细胞因子,促进肥大细胞增殖,刺激造血细胞 10 细胞因子合成抑制因子(CSIF) 活化的T细胞,B细胞单核巨噬细胞 抑制TH产生细胞因子,促朝进胸腺细胞增殖,促进B细胞增殖 11 (一) 骨髓基质细胞 促进B细胞分化,刺激造血细胞,促进血小板生成 12 细胞毒性淋巴细胞成熟因子(CLMF) B细胞 促进TC,NK,LAK细胞杀伤功能,透导细胞免疫 13 P600 活化的T细胞 抑制细胞因子分泌和表达,刺激B细胞增殖和CD23表达,透导lgE产生

      (二)集落刺激因子
      在进行造血细胞的体外研究中,发现一些细胞因子可刺激不同的造血干细胞在半固体培养基中形成细胞集落,这类因子被命名为集落刺激因子(CSF)。根据它们的作用范围,分别命名为粒细胞CSF(G-CSF),巨噬细胞CSF(M-CSF),粒细胞和巨噬细胞CSF(GM-CSF)和多集落刺激因子(multi-CSF,又称IL-3)。不同发育阶段的造血干细胞起促增殖分化的作用,是血细胞发生必不可少的刺激因子。广义上,凡是刺激造血的细胞因子都可统称为CSF,例如刺激红细胞生成素(erythropoictin,Epo)、刺激造血干细胞的干细胞因子(stem cellfactor,SCF)、可刺激胚胎干细胞的白血病抑制因子(leuk emia inhibitory factor,LIF)等均有集落刺激活性。此外,CSF也作用于多种成熟的细胞,促进其功能具有多相性的作用(表4-2)。

    表4-2 集落刺激因子的特性

    细胞因子 产生细胞 效应 Multi-CSF 活化的T细胞 刺激造血干细胞增殖,促进肥大细胞,嗜酸、嗜碱粒细胞增殖分化 GM-CSF 活化的T细胞,巨噬细胞,纤维母细胞等 刺激粒细胞,巨噬细胞集落形成刺激粒细胞功能 G-CSF 纤维母细胞,骨髓基质细胞,膀胱癌细胞株等 刺激粒细胞集落,刺激粒细胞功能 M-CSF 巨噬细胞 刺激巨噬细胞集落、刺激粒细胞功能,降低血胆固醇 SCF 纤维母细胞,骨髓和胸腺的基质细胞 刺激髓系、红系、巨核系及淋巴系造血祖细胞 Epo 肾细胞 刺激红系造血祖细胞 LIF 基质细胞、单核细胞 促进某些白血病细胞株的分化促进胚胎干(ES)细胞的增殖,抑制ES细胞的分化
      (三)干扰素

      干扰素(IFN)是最先发现的细胞因子,早在1957年,lssacs等人发现病毒感染的细胞产生一种因子,可抵抗病毒的感染,干扰病毒的复制,因而命名为干扰素。根据其来源和结构,可将IEN分为IFN-α、IFN-β、IFN-γ,它们分别由白细胞、纤维母细胞和活化T细胞产生。IFN-α为多基因产物,有十余种不同亚型,但它们的生物活性基本相同。IFN除有抗病毒作用外,还有抗肿瘤、免疫调节、控制细胞增殖及引起发热等作用。

      (四)肿瘤坏死因子

      TNF是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子,根据其来源和结构分为两种,即TNF-α和TNF-β.前者由单核巨噬细胞产生;后者由活化的T细胞产生,又名淋巴毒素(lymphotoxin)。TNF除有杀肿瘤细胞作用外,还可引起发热和炎症反应,大剂量TNF-α可引起恶液质,呈进行性消瘦,因而TNF-α又称恶液质素(cac hectin)。

      (五)淋巴因子

      由活化的淋巴细胞产生的细胞因子都可称为淋巴因子(lymphokine),如IL-2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13,TNF-β,IFN-γ等均为淋巴因子。

      (六)单核因子

      由单核已噬细胞产生的细胞因子统称单核因子(monokine),如IL-1、6、8,TNF-α、IFN-α等。

      三、细胞因子的作用特点

      目前发现并正式命名的细胞因子有数十种,每种细胞均有其独特的、起主要作用的生物学活性。尽管种类繁多、产生细胞和作用细胞多样、生物学活性广泛、发挥作用的机制不同,但众多的细胞因子具有以下共同的特性:

      1.天然细胞因子是由细胞产生的 正常的静息或休止(resting)状态的细胞必须经过激活后才能合成和分泌细胞因子。通常是由抗原、丝裂原或其它刺激物激活免疫细胞和相关细胞,6~8小时后细胞培养上清中即可检测出细胞因子,于24~72小时期间细胞因子水平最高。但是有些细胞株不需外源刺激就可以自发地分泌某些细胞因子。

      2.细胞因子的产生和作用具有多向性(pleiotropism)即单一刺激如抗原、丝裂原、病毒感染等可使同一种细胞分泌多种细胞因子,而一种细胞因子由多种不同类型的细胞产生可作用于多种不同类型的靶细胞。

      3.细胞因子的合成和分泌过程是一种自我调控的过程通常情况下,细胞因子极少储存,即不以前体形式贮存在细胞内,而是经过适当刺激后迅速合成,一旦合面后便分泌至细胞外以发挥生物学作用,刺激消失后合成亦较快地停止并被迅速降解。

      4.为低分子量的分泌型蛋白质常被糖基化。分子量大小不等,大多数为15~30kD,小者仅8~10kD,一般不超过80kD。

      5.细胞因子需与靶细胞上的高亲和力受体特异结合后才发挥生物学效应。

      6.生物学效应极强 细胞因子在pM(10-12M)水平就能发挥显著的生物学效应。这与细胞因子与靶细胞表面特异性受体之间亲和力极高有关,其解离常数在10-12~10-10M之间。

      7.单一细胞因子可具有多种生物学活性,但多种细胞因子也常具有某些相同或相似的生物学活性。

      8.主要参与免疫反应和炎症反应影响反应的强度和持续时间的长短。涉及到感染免疫、肿瘤免疫、自身免疫、移植免疫等诸多方面。

      9.以非特异性方式发挥生物学作用且不受MHC限制。

      10.某种细胞因子对靶细胞作用的强弱取决于细胞因子的局部浓度,靶细胞本身的类型(即作用于自身产生细胞)和旁分泌方式(paracrine,即作用于邻近的靶细胞)短暂性地产生并在局部发挥作用。

      11.天然细胞因子大多是在近距离发挥局部作用  大多是通过自分泌方式(autocrine,即作用于自身产生细胞)和旁分泌方式(paracrine,即作用于邻近的靶细胞)短暂性地产生并在局部发挥作用。

      12.细胞因子的作用并不是孤立存在的,它们之间通过合成分泌的相互调节,受体表达的相互调控、生物学效应的相互影响而组成细胞因子网络(addidveeffect)也可以取得协同效应(synergy),甚至取得两种细胞因子单用时所不具有的新的独特的效应。

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